Оценка на исхемичното въздействие в криониката (показател S-MIX)

Един час без кръвообращение при нормална телесна температура не е биологично равностоен на един час след охлаждане на пациента до близо 0 °C.

Затова само изминалото време дава непълна представа за условията в ранните етапи на криосъхранението.

Стандартизираната мярка за исхемично въздействие, S-MIX, обобщава данните за времето, температурата и поддръжката в оценка, изразена като еквивалентно време при нормална телесна температура.

Това улеснява сравнението между случаи. Оценката обаче не се превръща в пряко измерване на увреждането на мозъка.

Какво се опитва да измери S-MIX

След спиране на кръвообращението доставката на кислород пада, а клетките продължават да изразходват енергия.

Йонните градиенти се разрушават, клетките се подуват, мембраните стават проницаеми и биохимичните процеси започват да увреждат тъканта. Не всички от тези процеси протичат с една и съща скорост.

Охлаждането забавя много от реакциите и намалява метаболитните нужди на клетките. Затова температурната история е важна наравно с времето от спирането на кръвообращението.

S-MIX изчислява каква продължителност на неподпомогната исхемия при 37 °C моделът приема за еквивалентна на документираното въздействие.

Резултатът се изразява във време, обикновено в часове и минути. Той не е буквално изминало време, освен ако целият интервал е протекъл при 37 °C без метаболитна поддръжка.

Произход на модела

Р. Майкъл Пери предлага по-ранна Мярка за исхемично въздействие през 1996 г. По-късни разработки разглеждат нормотермично еквивалентното въздействие при охлаждане.

Пери и Ашуин де Волф публикуват стандартизираната формулировка на S-MIX през 2020 г., последвана от обсъждане на прилагането й през 2021 г.

Техният труд представя варианти с линейно охлаждане, Нютоново охлаждане и метаболитна поддръжка.

По-късно Майкъл Бенджамин и де Волф системно прилагат S-MIX към исторически данни от случаи в метаанализ от 2021 г.

Бенджамин не е авторът на формулата. Приносът му е важен за практическото ѝ прилагане, за възстановяването на данни и за сравнителния анализ на случаи.

Авторите определят мярката като несъвършен показател и изрично посочват допусканията, които подлежат на прецизиране.

Историята на разработването на показателя е важна. S-MIX е модел, разработен от практици, за да подобри документирането и анализа на случаите, а не клинично валидирана скала за неврологичния изход.

Основното изчисление

Публикуваният модел използва 37 °C като нормотермична отправна точка и стойност на Q10, равна на 2.

При това допускане всяко понижение на температурата с 10 °C намалява наполовина скоростта на исхемичното въздействие в модела.

Един час при 37 °C допринася с един час S-MIX. Един час при 27 °C допринася с 30 минути, а един час при 17 °C допринася с 15 минути.

При 7 °C същият изминал час допринася с 7,5 минути. Близо до 0 °C приносът според модела е около 4,6 минути.

В по-сбит вид температурният коефициент е 2 на степен (T минус 37), разделено на 10.

S-MIX сумира този температурен коефициент във времето и за всеки интервал го умножава по съответния коефициент за метаболитна поддръжка.

Веднъж избрани входните данни и правилата, аритметиката е точна. Несигурността е в това доколко тези правила описват точно състоянието на конкретния мозък.

Прост пример

Да приемем един неподпомогнат час при 37 °C, последван от един неподпомогнат час при 27 °C.

Първият интервал допринася с един час. Вторият допринася с половин час, което дава S-MIX от 1 час и 30 минути.

Да приемем сега два неподпомогнати часа при 0 °C. При Q10, равен на 2, те допринасят с около девет минути нормотермично еквивалентно въздействие.

Показателят отчита нещо, което обикновеното измерване на изминалото време пропуска: навременното охлаждане променя биологичното значение на последващото забавяне.

Това не доказва, че девет минути при 37 °C и два часа при 0 °C причиняват идентични промени в тъканта.

Защо допускането за Q10 е само приближение

Q10 е удобен начин да се опише как се променя скоростта на биологичен или химичен процес при температурна разлика от 10 °C.

Няма единна стойност на Q10 за всички увреждащи процеси. Енергийната недостатъчност, ензимната активност, разрушаването на мембраните, отокът и автолизата могат да реагират различно на температурата.

Тази зависимост може да се изменя и в широкия температурен диапазон между телесната температура и близо 0 °C.

S-MIX приема Q10 за 2, за да осигури прозрачна и обща скала. Самите автори определят това като начално приближение и предупреждават да не се разчита прекомерно на него.

Различна стойност на Q10 би променила резултата, особено при дълги студени интервали.

Затова публикуваните стойности на S-MIX са съпоставими само когато използват еднакъв температурен модел и еднакви параметри.

Измерена температура е по-добра от предполагана крива на охлаждане

Най-прякото изчисление използва чести температурни измервания и числено сумира претегления принос на всеки кратък интервал.

По-старите или непълните записи за случаи понякога съдържат само начална температура, крайна температура и продължителност.

Линейният модел приема, че температурата пада с постоянна скорост. Това е прост подход, но при външно охлаждане температурата рядко спада с постоянна скорост през целия период.

Нютоновият модел приема, че охлаждането се забавя, когато температурата на пациента се доближава до тази на околната среда. Това може да е по-реалистично, но пак изисква подбрани или предполагани параметри.

Никоя от двете интерполации не може да възстанови колебания, прекъсвания или временно затопляне, които не са били записани.

Предпочитаният ред е ясен: непрекъснато измерени данни, следвани от добре документирани отделни сегменти, а накрая, изведени криви с изрично посочена несигурност.

Мястото на измерване на температурата има значение

Човешкото тяло не се охлажда равномерно. Температурата, измерена на кожата, в хранопровода, ректума, назофаринкса и в дълбоките мозъчни структури, може да е различна в един и същи момент.

Затова местоположението на сондата трябва да бъде посочено заедно със стойността на S-MIX.

Температурата, измерена повърхностно, може да спадне бързо при охлаждане с ледена вода, докато по-дълбоките тъкани остават по-топли. Температурна крива без посочено място на измерване може да създаде впечатление за по-бързо охлаждане на мозъка.

Забавянето на сензора, изместването му и липсващи отчети добавят допълнителна несигурност.

Използването на няколко калибрирани сонди подобрява документацията по случая. Това обаче не определя автоматично коя записана температура най-добре предсказва всяка форма на неврално увреждане.

Как метаболитната поддръжка влиза в оценката

Механичната кардиопулмонална поддръжка с вентилация може да осигури движение на оксигенирана кръв след спиране на кръвообращението. Тя не възпроизвежда нормалната мозъчна перфузия.

Публикуваната реализация приписва тегло 1 на неподпомогнатата исхемия и 0,5 на периодите с вентилирана кардиопулмонална поддръжка.

При посочените условия моделът задава коефициент 0 за оксигенираното измиване.

Тези коефициенти намаляват приноса на съответните интервали, преди те да бъдат включени в общата оценка.

Отстъпката от 50 процента не е изведена от пряко измерване на мозъчния кислород при отделния пациент. Документацията към метода изрично определя тази отстъпка като донякъде произволна.

Дълбочината на компресиите, качеството на дихателните пътища, прекъсванията, съдовото съпротивление, вискозитетът на кръвта и перфузионното налягане варират между случаите.

Затова двоично означение като „наличен CPS“ е по-малко информативно от данните за крайния въглероден диоксид, налягането, потока и прекъсванията.

Защо случаят се разделя на сегменти

В ранните етапи на процедурата условията се променят многократно. Забавата без кръвен поток, външното охлаждане, кардиопулмоналната поддръжка, операцията, измиването и транспортът имат различни условия.

Разделянето на хронологията на сегменти позволява за всеки интервал да се използва собствена температурна крива и собствено тегло на поддръжка.

Общата стойност на S-MIX е сумата от приносите на всички сегменти до избраната крайна точка.

Полезният отчет назовава всеки сегмент, посочва началния и крайния му час, записва температурите и обяснява всяка метаболитна отстъпка.

Ако двама анализатори определят границите между сегментите по различен начин или използват различни коефициенти, могат да получат различни общи стойности въз основа на едни и същи данни за случая.

Публикуването на таблицата с изчисленията позволява подобни разминавания да бъдат проверени.

Крайната точка е част от определението

Първоначалната формулировка оценява въздействието преди криогенното охлаждане, обикновено завършващо около 0 °C.

Тази граница е избрана по практически съображения и не означава, че исхемичното въздействие става точно нула при 0 °C.

Ако крайната точка се различава между отчетите, техните общи суми не са пряко съпоставими.

Трябва да се посочи измереният или оцененият момент, в който температурата на пациента е достигнала тази крайна точка.

Последващата криопротекторна перфузия, охлаждането до температурата на сух лед и дълбокото охлаждане внасят различни механизми на увреждане и различни измервания.

S-MIX не бива да се прилага автоматично към тези фази, без предварително да бъде дефиниран нов модел.

Какво остава извън S-MIX

Оценката обикновено започва от спирането на кръвообращението. Тя може да не отчете хипоксия, повишена температура, ниско кръвно налягане или регионална исхемия през агоналния период преди смъртта.

Тя не измерва предшестващо мозъчно увреждане, съсирване, отток, съдово запушване или еднородността на последвалата перфузия.

Тя не измерва концентрацията на криопротектори, токсичността, образуването на лед, дехидратацията, термичния стрес или напукването.

Тя също не измерва синапсите, клетъчните мембрани или дали структурата на невронната мрежа, носеща идентичността, остава разчитаема.

За оценката им са необходими допълнителни данни от телеметрията по време на процедурата, компютърната томография и, при съгласие на близките, електронната микроскопия.

Затова S-MIX трябва да се разглежда като част от многомерна оценка на качеството на съхранението, а не като единствен водещ показател.

По-ниска стойност е по-добра в рамките на модела

При равни други условия по-ниската стойност на S-MIX означава по-малко нормотермично еквивалентно исхемично въздействие, оценено преди криогенното охлаждане.

На практика обаче останалите условия рядко са еднакви.

Случай с ниска стойност все пак може да има лоша криопротекторна перфузия. При случай със забавяне може да се запази значителна част от ултраструктурата въпреки по-високата оценена стойност на въздействието.

Оценката подрежда само едно моделирано измерение. Тя не дава вероятност за възстановяване, нито процент на запазени неврони.

Няма утвърден праг, който да разделя „успешно“ от „неуспешно“ човешко криосъхранение.

Посочването на привидно точен резултат, например до минута, изведен от предполагаеми температури, може да създаде впечатление за по-голяма сигурност, отколкото позволяват изходните данни.

Защо S-MIX все пак е полезен

Несъвършеният количествен модел може да е много по-полезен от описания като „бърз“, „забавен“ или „добре охладен“.

S-MIX задължава екипа да възстанови хронологията на случая, да съхрани температурните данни и да посочи къде е имало поддръжка.

Той може да покаже кой интервал има най-голям принос в даден случай и в кои етапи оперативните подобрения биха намалили въздействието най-много.

При много случаи последователно изчислените стойности могат да покажат тенденции в реакцията, охлаждането и качеството на документацията.

Показателят прави несигурността по-ясно видима. Липсващите температурни данни не са просто пречка за изчислението, а сами по себе си представляват проблем на качеството.

Използван по този начин, S-MIX е по-скоро инструмент за обратна връзка за екипа, отколкото окончателна оценка за пациента.

Как Tomorrow.bio отчита S-MIX

Tomorrow.bio публикува анонимизирани отчети по случаи на своята страница с документи. Двата публични отчета от 2023 г., разгледани тук, не посочват стойност на S-MIX.

В по-късните отчети вече се посочва такава стойност. Отчет от 2024 г. и отчет от 2025 г. съдържат по едно отделно изчисление на S-MIX, разделено на сегменти.

Интервалите включват например времето от юридическата смърт до началото на кардиопулмоналната поддръжка, от поддръжката до операцията или перфузията и от перфузията до следващата крайна точка на процедурата.

В отчета S-MIX е представен редом с температурните криви, данните за крайния въглероден диоксид, когато са налични, перфузионното налягане, показателя на пречупване, данните от компютърната томография и документираните проблеми.

Отчетите разкриват и липсващите, възстановените или ограничените измервания. Затова S-MIX се представя като един от компонентите на качеството на случая, а не като самостоятелна присъда за съхранението.

Това съответства на по-широката програма на Tomorrow.bio за показатели за качество: използване на проверими данни от случаите за сравняване на резултатите и подобряване на процедурите.

Как да се тълкува стойност на S-MIX

Първо се проверяват началният и крайният момент на изчислението. После се разглеждат основната температурна крива и местоположението на сондата.

След това се проверява кои интервали са получили отстъпка за поддръжка и дали отчетът съдържа физиологични доказателства, че тази поддръжка е била ефективна.

Трябва да се търсят липсващи данни, изведени температури и временно затопляне. Преди сравняване на случаи трябва да се провери дали са използвани едни и същи изчислителни правила.

Накрая S-MIX се разглежда заедно с данните за перфузията и образните изследвания, направени след процедурата.

Привидно точното число трябва да улеснява проверката на случая, а не да замества цялостната му оценка.

Честният извод

S-MIX отговаря на ограничен, но полезен въпрос: какво температурно претеглено исхемично въздействие отчита моделът преди криогенното охлаждане?

Той не може да отговори на въпроса, който хората ценят най-много: колко от паметта и от структурата, свързана с идентичността, остава възстановима.

Полезността му произтича от стандартизацията, прозрачността и възможността за подобряване на практиката. Опасността идва от третирането на моделираното въздействие като измерен биологичен резултат.

Допълнително четиво

• Формулировката на S-MIX от Пери и де Волф и обсъждане на прилагането ѝ
• Анализът на Бенджамин и де Волф за показателите по случаи от 2021 г.
• Ултраструктурни ефекти от нормотермична и студена мозъчна исхемия
• Как исхемията влияе на криосъхранението
• Първоначална реакция, стабилизация и начално охлаждане
• Технически предизвикателства пред високото качество на съхранението